Hace 3.000 años, un señor de la guerra llamado Yoatl y sus cuatro generales hallan las estrellas de Kikan, una entrada de un portal que conduce a un universo paralelo del que se dice que emana fuerza. Con la energía recibida, Yoatl se vuelve inmortal mientras que los otros cuatro se vuelven de piedra. Dicho portal libera trece monstruos inmortales que derrocan a su ejército al igual que a sus enemigos.
En el presente, las tortugas ninja han decidido separarse tras vencer a Shredder: el maestro Splinter manda a Leonardo a América Central para entrenarse, Donatello trabaja como especialista en la tecnología de la información, Michelangelo como animador de fiestas de cumpleaños y Raphael es el único que sigue combatiendo la criminalidad con el sobrenombre del "Vigilante Nocturno". Por otro lado, April O'Neil trabaja en una compañía espeologa en la búsqueda de reliquias para coleccionistas.
Durante un viaje de negocios, April le cuenta a Leonardo que el grupo se ha distanciado y le pide volver a Nueva york con ella y su novio Casey Jones, los cuales le entregan a su cliente: Max Winters, portavoz de una empresa piramidal, una estatua. Por otro lado, Winters, el cual resulta ser Yoatl contrata a Karai y al Clan Foot para que inicien la búsqueda de las trece criaturas. En cuanto a sus antiguos generales, consigue reanimarles gracias a la tecnología moderna.
Leonardo, Donnatello y Michelangelo vuelven a reunirse por primera vez en años a excepción de Raphael, quien decide ir tras las criaturas por su cuenta desobedeciendo así las órdenes de Splinter. Sin embargo, este les dice que a pesar de estar incompletos, saben lo que tienen que hacer. Tras la captura de once de las criaturas, el general Águila cuestiona las acciones de Yoatl y convence a los demás generales para traicionarle. Mientras, Raphael se encuentra con uno de los monstruos, pero falla en el intento de apresarlo y se pelea con Leonardo, al cual le rompe las espadas obligado así a dejar el grupo. Sin embargo, los dos deciden hacer las paces y vuelven juntos. Mientras, la puerta de entrada vuelve a abrirse en lo alto de la torre Winters y Yoatl es consciente de los planes de sus generales.
Cuando llegan al lugar del vórtice, Yoatl les revela que quiere librarse de la maldición que supone la inmortalidad, mientras que sus generales la ansían trayendo así más monstruos con la intención de apoderarse del mundo. Tras aliarse con quienes eran sus enemigos, Yoatl y Splinter junto a los demás deciden combatir las fuerzas malignas hasta que April, Casey y Karai llegan a la torre con el último monstruo que quedaba y devuelve a los generales al portal. De nuevo como ser mortal, Yoatl desaparece y la película termina con Raphael explicando que las tortugas seguirán siendo hermanos.
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