Preparándose para una visita de un cliente potencial del tío Vernon, los Dursley confinan a Harry Potter a su cuarto. Allí encuentra a Dobby, un elfo doméstico, que le advierte que no debe regresar a Hogwarts ya que es inseguro. Debido a la negativa de Harry, Dobby arruina la cena y forza al tío Vernon a encerrar a Harry en su cuarto para que no pueda volver al colegio. Ron, Fred y George Weasley llegan en su auto volador, rescatan a Harry y lo llevan a La Madriguera. Harry conoce a la hermana menor de Ron, Ginny, que se sorprende al verlo debido a que le gusta. Ésta empieza su primer año en Hogwarts. También conoce al padre de Ron, Arthur.
En la estación de King Cross, todos los Weasley logran pasar al andén 9 3/4, sin embargo Ron y Harry no pueden porque el pasaje se bloqueó debido a que llegaron tarde. Después de perder el tren llegan finalmente a Hogwarts en el auto volador, aunque terminan aterrizando involuntarimente en el Sauce Boxeador y el auto semi-destruido huye al Bosque Prohibido. Al entrar al colegio, Harry y Ron son descubiertos por el profesor Snape que está a punto de expusarlos porque los muggles los vieron volando, sin embargo el director Albus Dumbledore dice que solamente la jefa de la casa, la profesora McGonagall puede expusarlos. Cuando ésta llega, sólo los castigan.
Poco después de comenzar el curso, Harry empieza a escuchar una voz siniestra. Harry, Ron y Hermione encuentran el mensaje "La Cámara Secreta ha sido abierta, teman enemigos del heredero" escrito con sangre en la pared junto con la gata de Argus Filch petrificada. La leyenda dice que la Cámara solo puede ser abierta por el heredero de Slytherin, y que dentro de ésta reside una criatura que solo obedece a él. Harry sospecha que puede ser Draco Malfoy, y con sus amigos elaboran la Poción Multijugos para hacerse pasar por Crabbe y Goyle. Al convertirse en éstos, logran sacarle algo de información a Malfoy, pero éste resulta no ser el heredero.
El profesor de Defensas Contra las Artes Oscuras, Gilderoy Lockhart ofrece un duelo donde Harry y Draco se enfrentan. Este último conjura una serpiente que intenta atacar al alumnado pero Harry intercede "hablándole". Hermione le explica que él habla Pársel, la lengua de las serpientes, que también hablaba Salazar Slytherin. Todo el colegio cree que Harry es el heredero.
En el baño Harry descubre un diario sin escrito alguno, que le pertenece a alguien llamado Tom Marvolo Riddle. A través del diario Harry ve lo que pasó cincuenta años atrás cuando la Cámara fue abierta por primera vez y la criatura asesinó a un compañero de Tom cuando era un estudiante. Hagrid fue incriminado por abrir la Cámara y luego expulsado.
Con el correr del año escolar, Colin Creevey, Justin Finch-Fletchley, Hermione y el fantasma de Gryffindor Nick Casi-decapitado son petrificados por la críatura, ya que la miraron a través de un objeto, pero si hubiera sido directamente, éstos estarían muertos. El diario de Tom Riddle es robado. Harry y Ron deciden hablar con Hagrid. Ya en su cabaña, llegan Cornelius Fudge y Lucius Malfoy. Harry y Ron escuchan bajo la capa de invisibilidad cómo Hagrid es arrestado por sus antecedentes y Dumbledore suspendido. Antes de irse, Hagrid les dice que sigan a las arañas para descubrir la verdad. Entonces, en el Bosque Prohibido, se topan con la acromántula gigante, Aragog, que fue la mascota de Hagrid cincuenta años atrás y fue culpado de ser la criatura de la Cámara. Aragog les revela que no es el monstruo y que Hagrid es inocente. Luego, los hijos de Aragog los atacan. Harry se defiende y también defiende a Ron lanzándoles hechizos, pero el auto volador llega y los salva.
Harry y Ron se enteran por un papel oculto en la mano de la petrificada Hermione, que la criatura es un basilisco que mata con la mirada y se desplaza por las tuberías. También escuchan a los profesores diciendo que Ginny fue secuestrada y llevada a la Cámara. Lockhart es enviado para encontrar la Cámara secreta y salvar a Ginny, pero cuando intenta escapar es detenido por Harry y Ron. Les revela que no es el mago que decía ser, usaba un hechizo desmemorizador sobre magos y brujas que les robaba el crédito. Los tres encuentran la entrada a la Cámara en el baño donde está Myrtle la llorona, quien resulta ser la estudiante que mató el basilico hace cincuenta años. En la entrada a la Cámara encuentran una gigante piel de serpiente, a lo que Lockhart se desmaya para quitarle la varita a Ron y borrarle la memoria a Harry, pero como la varita se había roto, el hechizo desmemorizador rebota hacia él y causa que el techo se desplome, separando a Harry y a Ron. Harry decide seguir solo, entra a la Cámara hablando pársel y encuentra a Ginny moribunda. Tom Riddle aparece explicando que él mismo es una memoria conservada en el diario. También le explica que manipuló a Ginny para que abriera la Cámara. Además es el Heredero de Slytherin y Lord Voldemort en su forma adolescente. Riddle envía al basilisco a matar a Harry, que lo persigue por las tuberías, pero el fénix de Dumbledore, Fawkes, ataca al basilisco y lo deja ciego, haciendo que ya no pueda petrificar ni matar. También le da el Sombrero Seleccionador en el cual aparece la espada de Godric Gryffindor. Harry la usa para clavársela al basilisco, sin embargo un colmillo queda incrustado en su brazo, provocando la penetración del veneno en su cuerpo y que lo hará morir pronto. Harry se saca el colmillo y se lo clava al diario, destruyendo a Tom Riddle. Ginny despierta pero Harry agoniza. En eso vuelve Fawkes y lo cura con sus lágrimas. Dumbledore es restituido como director y Hagrid liberado. Dumbledore cuenta que la espada que sacó le pertenece a Godric Gryffindor y que solo un verdadero miembro de su casa podría sacarla del sombrero. Cuando Harry ve que Dobby es el sirviente de los Malfoy, engaña a Lucius y Dobby es liberado. Todos los que fueron petrificados vuelven a la normalidad.
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