Argumento:
Pasaron cinco años desde que el ex convicto Dominic Toretto (Vin Diesel) cruzara la frontera con México, consciente de que siempre sería un fugitivo. Vive en una cabaña en una playa de República Dominicana con Letty (Michelle Rodriguez), lo único que le queda de su pasado, e intenta rehacer su vida. Pero sabe que la policía siempre está a unos pasos detrás de él.
Todo comienza cuando Dom, Letty, Han Lue (Sung Kang), Cara Mirtha (Mirtha Michelle), Tego Leo (Tego Calderón) y Rico Santos (Don Omar) se encuentran en un trabajo de robo de gasolina en una de las montañas de República Dominicana. Dom logra hacer que Letty suba al tráiler de gasolina para luego aplicar Nitrógeno líquido a los ganchos del tanque, pero antes Han junto con Cara logran engancharse en él y Letty tras haber aplicado el Nitrógeno líquido, con un martillo logra romper los ganchos y avanzar al siguiente tanque. Todo iba según el plan entonces Leo se dispone a engancharse aunque con dificultad a pesar de la desconfianza de Han, pero el conductor del camión se percata de Letty por el retrovisor en el momento en que Tego y Rico logran engancharse al primer intento y el camionero se dispone a matar a Dom y lanzar a Letty del camión en movimiento. Dom le ordena a Tego desengancharse, pero ya es tarde; Letty por poco cae y pierde el martillo. El conductor del camión saca una pistola y le dispara al auto de Dom mientras se acercan peligrosamente hacia una pendiente muy empinada y sin forma posible de desengancharse Tego del camión, Dom le ordena a Letty que coloque el Nitrógeno líquido en el gancho del tanque, pero Letty le dice que sin el martillo no sirve, a lo que Dom la convence de que hacerlo. El camionero en los intentos de desenganchar a los ladrones para frustrar el robo de la gasolina, gira violentamente, constantemente sin parar. Una vez colocado el Nitrógeno, Dom le ordena a Letty sujetarse fuerte y usa su auto a modo de martillo logrando desenganchar el tanque, y que Tego logre detenerse en la pendiente y llevarse la carga valiosa. Pero en el intento, una pieza de mental casi golpea a Letty, haciendo una grieta en el tanque provocando un derrame de gasolina cerca de ella. Dom le dice Letty que salte, pero en ese momento el conductor del camión se percata de que hay una curva y un acantilado al frente y el camión va demasiado rápido para detenerse a tiempo. Sin poder hacer nada al respecto, el conductor del camión toma a su iguana y salta del camión. Mientras tanto Dom intenta sacar a Letty del camión (ahora sin conductor), quien salta al auto de Dom y logra agarrase de su mano subiendo rápidamente al auto. Pero el tanque del camión de gasolina gira violentamente quedando frente a Dom y Letty, y detrás de ellos el camión acaba volcandose, dejándolos atrapados. Mientras el tanque en llamas se acerca, Letty asustada ruega a Dom hacer algo y éste acelera a fondo evitando el tanque en llamas por milimetros y luego salen ilesos del lugar. El camión explota con el tanque en llamas y cae al precipicio.
Horas más tarde el equipo celebra el gran trabajo realizado con la gasolina. En ese momento Dom reparte las ganancias que le corresponden a cada uno. Tego y Rico se marchan y gozan con su dinero. Pero Han con una mirada de malas noticias, le dice a Dom que la policía allanó su cochera en Baracón, que los tienen en la mira y lo del robo de la gasolina los llevara directo ellos por lo que Han sugiere escapar de inmediato de República Dominicana. Dom responde que es a él al que buscan, y si lo atrapan encerraran a todo aquel que este a su lado. Se despide de Han y va donde Letty quien desea ir a Río, y Dom le advierte que la policia se esta acercando no quiere que Letty este con el cuando lo arresten. Letty le recuerda la frase que dijo hace cinco años atrás ("correr o morir"; frase que había dicho en la primera entrega de la saga). Esa misma noche, mientras Letty duerme, Dom empaca sus cosas y se marcha de República Dominicana, dejando sola a Letty con su parte del trabajo.
Un día la historia vuelve a donde todo comenzó en Los Ángeles con Brian O'Conner (Paul Walker), ahora como Agente Federal, debido a que después de atrapar al narcotraficante argentino Carter Verone (Cole Hauser) en la segunda entrega en Miami junto con su amigo Roman "Rome" Pearce (Tyrese Gibson), logró que todos los antecedentes de ambos fuesen borrados. Aparece persiguiendo por todo el centro de la ciudad a uno de los hombres del narcotraficante mexicano Arturo Braga, por información. Luego de una persecución a pie Brian, logra atraparlo y obtiene un nombre; David Park (Ron Yuan). En las oficinas del FBI le da la información a sus superiores sobre lo que consiguió. Mientras tanto, Dom logra refugiarse en Panamá y un día mientras repara su auto recibe una llamada de su hermana Mía Toretto (Jordana Brewster) diciéndole que Letty había sido asesinada.
De vuelta en Los Ángeles, Brian y el resto del FBI esperan a un lado de donde se realiza el funeral de Letty a que Dom se presente para arrestarlo. Pero se encuentra en un área apartada de la vista de la policía, observando. Brian sabe que Dom esta en el lugar, pero no lo ve. Hora más tarde Dom visita a Mía en su casa, constantemente vigilada por la policía. Él observa en su viejo garaje un Dodge Charger R/T de 1970 modificado, con un motor con inyección electrónica gracias a Letty. Dada la circunstancia, Letty recuperó el Charger que Toretto chocó en la primera entrega. Lo reconstruyó y modificó, pero no logró terminarlo. Mía revela que Letty no permitió que se lo llevaran, (aunque ella piensa que es una maldición) y que trabajó en él día y noche. Dom le pide a Mía que lo lleve al lugar que se estrelló. Mientras tanto, en las oficinas del FBI, el Agente Penning (Jack Conley) les dice que sus superiores le informaron que si no veían avances en el caso Braga, lo cancelarían. Debido a que habían pasado 2 años y los últimos agentes e informantes que enviaron para infiltrarse regresaron muertos incluyendo a Letty. El agente Michael Stasiak (Shea Whigham) piensa que David Park no es alguien importante, sin embargo Brian piensa que no es así; debido a que sin Park, Braga no tendría corredores para mover las drogas, pero ante la cantidad enorme de personas con ese nombre, Brian decide buscar en los registros de tránsito; modificaciones ilegales o carreras callejeras.
Mientras tanto, Dom y Mía llegan al lugar donde Letty murió. Dom tiene una visión de cómo Letty chocó y luego fue asesinada. Más tarde, deja a Mía en una cuadra cerca de su casa, ella le pregunta qué algo descubrió, a lo que Dom le contesta que encontró marcas en el asfalto, marcas de Nitro metano, y él solo conoce a una persona en todo Los Ángeles que lo vende. Mía trata de convencer a Dom de que nada de lo que él haga hará que regrese Letty, pero Dom hace caso omiso a la petición de su hermana y se despide de ella con rumbo a buscar al vendedor del Nitro Metano, mientras que Mía es llevada al interrogatorio del FBI por el agente Stasiak para que les de información sobre Dom. Brian engaña a Stasiak para que pueda transferir a Mía a otro sitio, y Mía al observar a Brian, no tiene otra opción.
Al día siguiente, Dom encuentra al vendedor y lo convence por la fuerza de darle el nombre del comprador, que es el mismo David Park. Mientras tanto Brian lleva a Mia a un restaurante y ella lo confronta sobre sus acciones, las cuales habían destruido a su familia, Brian responde sentirse aún mal por ello. Cuando regresa Brian a la oficina recibe una lista de Trinh de los posibles David Park que encontro con registros de transito hasta que dio con el sujeto indicado, debido al registro de un Nissan Silvia 240SX modificado está a nombre de Park. Brian decide ir en búsqueda del auto hasta que lo encuentra, pero irónicamente Dom llega primero. Luego de que Park lo meta en la carrera, Dom se dispone lanzando al vacío. Brian, llega para impedirlo diciéndole a Dom que Letty trabajaba con Braga y algo había salido mal. Dom promete que matará a Braga y a cualquiera en su camino y luego suelta a Park al vacío, pero es salvado por Brian y Dom al instante se retira del lugar. Minutos después, Brian lleva a David Park para ser interrogado, pero en ese momento el agente Stasiak le reclama por haberlo engañado para que dejara ir a Mía, Brian lo golpea y lo deja sangrando. Al rato, en una junta, David Park decide meter en la carrera a Brian a cambio de protección contra posibles represalias. Después Brian elige 3 diferentes tipos de Nissan Skyline, escogiendo de los 3 uno color azul eléctrico, el cual procede a modificar y reparar de inmediato aunque utiliza tambien algunas piezas y partes de los otros 2 Skyline para no perder más tiempo. No es el único, ya que también Dom piensa participar en dicha carrera preparando también su auto para el día de la carrera, el cual es un Chevrolet Chevelle SS de 1970. Sin embargo, como precaución por parte del FBI Y La CIA, el Skyline de Brian tiene un rastreador GPS convencional por órdenes del Agente en jefe Penning.
La noche de la carrera el dúo se reúne con Ramón Campos (John Ortiz), la mano derecha de Braga y los demás miembros del cartel, conformados por Fénix Calderón (Laz Alonso) y Gisele Yashar (Gal Gadot). Campos advierte que lo que busca Braga es a un corredor de verdad. La carrera inicia con Dom, Brian, y otros 2 corredores más. En el trayecto a la meta, Brian y Dom logran dejar a los otros fuera de la carrera aunque con Brian saliéndose de la ruta puesta por el GPS de Campos con tal de esquivar un choque en unas de las curvas de la carrera, y entrando luego a la carrera. Justo en la recta final, parecía que Brian ganaba la carrera, pero no contó con que Dom lo embistiera para que este pierda el control y dé vueltas, haciendo que pierda la carrera. Dom entra al equipo de Braga, Gisele le pide su huella y su teléfono celular mientras, Brian se retira indignado por lo que le hizo Dom. Después de perder, es humillado por parte Dwight Mueller (Greg Cipes), otro corredor que no participó en la competencia (debido a que ya estaba dentro del equipo de Braga). Por esto, Brian dirige a un grupo del FBI para arrestar a Mueller de cargos por posesión de metanfetaminas para infiltrarse en el cartel. Más tarde, en el bar, Brian y Dom se reúnen con Ramón Campos para hablar y beber unos tragos. Unos minutos después, Campos se retira a una reunión con Braga. Brian promete que atrapará a Braga y a todos sus cómplices, no sin antes que Dom le deseará suerte. Mientras Brian sigue a Ramón Campos para obtener pistas sobre Arturo Braga mientras que Dom se va al garaje del bar. Allí encuentra un Ford Gran Torino 1972 color verde, que es el auto de Fénix, (secuaz de Campos) y por ende el auto descrito por el vendedor. Entonces aparece Gisele y le pregunta qué es lo que busca en una mujer, y Dom responde lo que busca un una mujer, pero Gisele sabe que ella no es esa mujer.
Al día siguiente, Brian le entrega a la Agente Sophie Trinh (Liza Lapira) los dos vasos que tenían Ramón Campos y Arturo Braga en el bar, con huellas digitales para que empiece a buscar no solo por la Interpol sino también por diferentes agencias de la ley en todo el mundo. Al instante Brian es contactado para que se dirija al punto de reunión. Una vez en el lugar, los hombres de Braga inspeccionan los autos de los miembros del equipo con detectores de metales, con la intención de verificar que nadie es rastreado. En ese momento Brian a la espectativa de que lo descubrieran apago el GPS y evito ser descubierto. Una vez terminada la inspección, los autos son subidos a un camión con destino a la frontera de México. Luego los 4 corredores del equipo de Braga conformados por Dom, Brian, Malik Herzon (Neil Brown Jr.) y Tash Barilla (Wilmer Calderon) están listos para transportar la mercancía, y Gisele les da las últimas instrucciones antes de partir. Dom pregunta por Fénix, a lo que Gisele le responde que él los vera luego. El equipo acelera pasando el Barranco del Legardo, hacia la frontera de Estados Unidos con México. En ese momento aparece Fénix, y Gisele les dice que no se separen de él. En el trayecto una de las cámaras de la frontera los detecta, pero cuando la cámara voltea a donde los detectó con imagen térmica, desaparecieron de la vista. Por este motivo, las autoridades envían un helicóptero para buscarlos. A pesar de esto, el equipo logra pasar la frontera sin ser detectados, todo ello a través de un complejo sistema de túneles. Minutos más tarde el equipo se reúne en el punto de entrega para descargar las drogas. Fénix se dispone a matar al equipo por órdenes de Campos luego de la entrega, con la intención de que si alguien era atrapado por el FBI, Arturo Braga sería reconocido, y podría poner en peligro el cartel. Sin embargo, Dom lo intimida diciéndole: "Oye jefecito, digo que solo los maricas usan nitro metano", pero Fénix piensa que Dom revisó su auto. Dom le pregunta si él recuerda el Plymouth Road Runner de Letty, diciéndole que alguien destrozó su auto. Fénix le responde: "Yo destruí el auto. ¿Recuerdas como era ella? Por que yo no, la ultima vez que la vi estaba en llamas". Entonces Dom comienza a reirse por lo que Fenix le pregunta: "Ahora que" por su parte Dom le responde: "Disfrutare lo que va a pasar" y resulta que antes de bajar del auto Dom había quitado el seguro del nitro para que el gas cubriera el interior y activó el botón del encendedor de cigarrillos, haciendo que su auto explote, el de Brian, y el resto de los autos del equipo también. Mientras Dom pelea con los hombres de Fénix, es herido de un disparo en la espalda (mediante uno de los matones de Arturo Braga). Brian logra robar el auto que contenía la mercancía y le dice a Dom que suba al auto. Así el dúo logra escapar.
Mientras están escondidos a las afueras de Los Ángeles, bajo un puente, Brian llama al Agente Penning para decirle que él tiene la mercancía. Penning se entera por una cámara de tránsito de que Brian está con Dom, y le exige que le lleve la mercancía y a Toretto. Entonces Brian se percata de que Dom está herido y abre los baúles, creyendo que era dinero, pero eran 60 millones de dolares en droga. Necesitan ir a un doctor para sacarle la bala de la espalda, pero antes deben ocultar la mercancía. Minutos después llegan al depósito de autos incautados, para esconder el auto con las drogas por 48 horas. Cuando se retiran, Brian le dice a Dom que como él destruyó su auto, le debe un segundo auto de 10 segundos. Para saldar su deuda con Brian, Dom consigue un Subaru Impreza WRX STi. Al rato, el dúo se refugia en una cabaña de Dom a las afueras de la ciudad. Después llega Mía al lugar con un botiquín de primeros auxilios para ayudar a Dom a extraerle la bala. Sin embargo cuando Mía revisa la herida, la bala no está, por tanto solamente la limpia y la cose, y advirtiéndole que le dolerá. Después de curar la herida, los 3 se sientan a cenar pero no sin antes Dom da las gracias. Luego de cenar Dom encuentra una caja que contenía las pertenencias de Letty, mientras Brian charla con Mía del otro lado de la habitación sobre por qué dejó escapar a Dom en la primera entrega. Dom encuentra en celular de Letty y revisa las llamadas recibidas. La última resulta ser que fue Brian, Dom enfurecido por la revelación protagoniza una pelea con él, por no decirle que Letty era una agente encubierto. Brian le responde que ella lo hizo por Dom y le explica que Letty se ofreció para entregarle a Braga a cambio de limpiar su nombre, queriendo que Dom volviera para poder estar juntos, debido a esa confesión Dom se marcha furioso del lugar.
Más tarde en las oficinas del FBI, Brian se dirige a reportase con Penning, pero desobedeció la orden de Penning de entregarle a Toretto y luego pregunta por la mercancía, a lo que Brian le dice que está a salvo. Él tiene un plan que consiste en usar la mercancía como señuelo para atraer a Braga, para así poder decapitar todo un cartel multimillonario; planeando un encuentro directo con Braga, pero Stasiak duda que se presente pero Brian sabe que no tiene opción y que ira. Dicho plan tiene un precio si resulta, dejarán libre a Dom. Posteriormente Dom contacta a Gisele para negociar con Campos. Dom le reclama por la forma en que Braga inspira lealtad, matando a sus condutores pero Campos le responde que siempre habrá más conductores y que es lo más práctico. Dom le exige negociar con Braga en persona, pero Campos responde que Braga no negocia con nadie, Dom lo amenaza diciéndole que 60 Millones de dólares en drogas desaparecieron pero Campos le pregunta que quiere a cambio, Dom responde 6 millones de dólares entregados por Braga en sus manos a cambio de las drogas. Campos le dice que nunca aceptará, pero Dom lo persuade diciéndole que o él trata con Braga, o lo hace Campos por lo que éste pregunta cuando y donde será la reunión.
Dom y Brian se reúnen en el lugar donde verían a Campos y Braga. La policía y el FBI esperan la señal de Brian para atrapar a Braga. Pero antes de que éste llegue, Brian le entrega las llaves de su auto a Dom por si algo sale mal, el pueda escapar. En ese momento llegan todos los miembros del cartel, incluyendo a Fénix, el cual empieza a provocar a Dom. Campos lo tranquiliza y le dice a Dom que siente lo que paso con Letty. Le pregunta por la mercancía, y Brian le dice que la verán cuando con vean a Braga. Campos responde que Braga siempre cumple su palabra y ese momento Campos le dice a Arturo Braga (Robert Miano) que baje de su auto. Este le entrega 2 millones y el resto se los dará cuando le devuelvan las drogas. Mientras que en las oficinas del FBI la agente Trinh recibe la identidad de Braga y Campos, Brian le pregunta a Braga si en la noche, cuando estaban en el bar, si usaba una corbata rosa cuando estaba en el Barrio según lo comentado por Campos. Braga por su parte no responde por lo que Dom y Brian se dan cuenta de que él no es Braga. Sin recibir la señal, Stasiak les dice a los policías y el FBI que entren a arrestar a todos los miembros del cártel. Mientras, Fénix y Campos escapan, y Brian se da cuenta de que en realidad Campos es el verdadero Arturo Braga mientras que Trinh confirma lo mismo por una foto que llego por fax. Dom salva a Gisele de Fénix, quien trata de atropellarla (luego de haber arrollado a otros matones y agentes) y huye del lugar. Brian se queda con el falso Braga y la policía.
Al día siguiente, Brian, Stasiak, Trinh y Penning hablan con los jefes del FBI diciendo que siempre tuvieron a Braga bajo sus narices y ahora se escapo, Toretto seguramente cruzó la frontera. Los jefes del FBI relevan de su cargo a Brian hasta que se haga una investigación formal, y Brian pregunta que pasará con Braga pero sus jefes le responden que eso ya no es su asunto, pero Brian molesto dice que él trabaja en el FBI para hacer lo correcto, y lo correcto es atrapar a Braga. La agente Trinh dijo que aduanas rastreó a Braga via satelite en su base en Tecate, México, pero Penning les dice que México está fuera de su jurisdicción, y Brian dice que atrapará a Braga a cambio quiere que dejen en paz a Dom. En la noche Dom está en la tumba de Letty, y después regresa a casa para terminar de reparar el auto de su padre, que inicialmente reparó Letty antes de morir. Minutos más tarde Brian llega y ayuda a Dom con el auto. Le dice que irá con él, a lo que Dom le responde que no hay boleto de regreso en este viaje. Brian ve a Mía llegar con las compras, y la sigue a la cocina. Ella llora preocupada por su hermano, y Brian le da un beso. Mia vuelve con Brian, y le pregunta a Dom cómo se despide de su único hermano. Dom le dice no hacerlo y se dan un abrazo.
Dom y Brian se dirigen a México para atrapar a Braga y Fénix. Antes van a una colina, esperando a Gisele quien le da las gracias por salvarle la vida, les da la información del escondite de Braga aunque vanamente le advierte a Dom que lo que quiere hacer es un suicidio Dom por su parte le dice que no puede hacer otra cosa y que debió haberla amado mucho (refiriendose Letty). Se despide con un beso y les dice que que vayan con Dios. Antes de empezar Brian le comenta a Dom que aquí se termina su jurisdicción, Dom le responde que aquí comienza la de él. Más tarde, Braga y su equipo (sin Fénix y otros más) se dirigen a una iglesia para que el padre orara por él y su equipo y le paga 1.000.000.000 de dólares, el padre le da la bendición y se retira de la iglesia. Braga esta orando, pero llegan Dom y Brian armados diciendole que no está perdonado. Braga le dice a Dom que si lo quieren arrestar en un lugar santo, y Brian le responde que esa ya no es una opción y Dom agrega que ni pagando sale de esto. Braga le dice a Dom que no son tan diferentes, y que no es un héroe. Dom prepara su arma para disparar pero el ultimo segundo le dice que tiene razón, pero que Brian lo llevará de regreso a la frontera para encerrarlo en Estados Unidos. Dom le dice a Brian que Fénix es de él, a lo que este acepta. Sin embargo, uno de los hombres de Braga se da cuenta de que Dom y Brian se llevaron a su jefe, le avisa a todos los hombres de Braga, incluyendo a Fénix, que va furioso dispuesto a salvarlo.
El dúo se llevan a Braga a la frontera, aparecen todos los hombres de Braga para salvarlo. Fénix está eliminando a los de su equipo porque le están disparando al auto de Brian, sin darse cuenta de que Braga esta con él ya que ellos pensaron que estaba con Dom. Brian rompe el muro del tunel para poder cruzar la frontera, mientras Fénix intenta salvar a Braga. Dom va eliminando a todos los hombres de Braga, olvidando a Fénix de momento, aunque Dom destruye su auto y toma otro rápidamente. Brian logra salir, pero antes Fénix choca su auto y se vuelca al salir. Fénix cree que Brian muere en el volcamiento y logra sacar a su jefe, pero Brian sale del auto herido y Fénix lo ve, le apunta con su arma pero Dom sorpresivamente sale del túnel, y Fénix le dispara al auto sin éxito. Brian lo sujeta por el pie a Fénix y Dom lo atropella matándolo con el impacto. Cumpliendo el trabajo, y mientras Dom trataba de parar la hemorragia de Brian, el FBI y la policía se acercan al lugar y Brian pide a Dom que escape de ahí, pero este responde que ya no escapara más. Brian discute con Dom sobre que el hubiese ganado la carrera que habían competido días atrás, si este no hubiese hecho trampa. Dom le responde que está alucinando. El FBI y la policía arrestan a Braga y a Toretto.
En un tribunal, el juez habla con Dom diciéndole que, por ayudar a Brian a capturar al narcotraficante mexicano Arturo Braga le deben mucho, y posiblemente dejarlo libre. Sin embargo, la corte no está de acuerdo con dejarlo libre por sus acciones pasadas. Por esto el juez lo condena a pagar un mínimo de 25 años en la prisión de máxima seguridad, en Lompoc, sin posibilidad de libertad condicional.
Mientras el autobus lleva a todos los convictos, entre ellos a Dom, a la prisión de Lompoc, Brian, Mía, Tego y Santos van dispuestos a salvar a Dom. La película termina con Mía dando la vuelta a su auto, haciendo que el conductor del autobus pierda el control. Brian con el auto del padre de Dom (reconstruido de nuevo por Brian), vuelcan el autobus y luego se dan la fuga, comenzando Fast Five.
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