La película empieza cuando Deadpool le cuenta al taxista su historia, era antes conocido como Wade Wilson, un mercenario que actúa en la ciudad de Nueva York en proteger a adolescentes de los acosadores. Una noche en el bar de mercenarios de propiedad de Weasel, al que frecuenta, conoce a una mujer llamada Vanessa Carlysle, se relacionan y se convierten en pareja durante casi un año, cuando de repente, Wade sufre un desmayo y a la mañana siguiente se le diagnostica cáncer de múltiples órganos. Decidido a evitar que Vanessa presencie su etapa final de la enfermedad, pretende cortar la relación, mientras que al mismo tiempo desea una oportunidad. Una noche en el bar un hombre busca a Wade (al que este apoda "Agente Smith") y le ofrece curar su cáncer y dotarlo de superpoderes. Al principio Wade se niega, pero luego lo reconsidera, deja a Vanessa y acepta someterse a un experimento para curar su cáncer, sólo para ser inyectado con un suero especial por Ajax (cuyo verdadero nombre es Francis Freeman) y sometido a métodos de tortura por Angel Dust para que su mutación funcione. Cuando Wade está atado a una cámara hermética, la caída de oxígeno activa un factor de curación que le quita el cáncer, pero desfigura gravemente su cara y la piel en el proceso. Wade queda horrorizado por su aspecto, pero Francis le dice que puede hacer que se vea como antes y decide prolongar la estadía de Wade en la cámara de oxígeno por gusto y en parte por darle un cabezazo a Angel, sin saber que Wade robó el cerillo que Angel llevaba en la boca con el golpe; Wade prende fuego a la cámara con el cerillo, liberándose y desatando un incendio en el laboratorio. Cuando Ajax regresa, Wade y él se enfrentan, pero Ajax demuestra ser más fuerte y termina clavando a Wade a una barra de hierro corrugado; Wade sobrevive gracias a sus nuevos poderes regenerativos y regresa a Nueva York, pero decide no acercarse a Vanessa porque teme que su aspecto la repugne o la asuste y no lo reconozca. Wade decide ir tras Francis y todo su equipo por venganza y con el consejo de su mejor amigo Weasel, toma una identidad secreta. En el bar cada semana se organizaban pozos de la muerte o en inglés Dead pools; Weasel y Wilson decidieron que él necesitaba un alias para su identidad secreta, así que escoge ese nombre; al principio ataca a los hombres de Francis vestido con un traje blanco, pero acaba completamente manchado de sangre; Wade intenta limpiarlo en una lavandería, donde una mujer ciega le aconseja remojar sus ropa en limón y agua tónica o empezar a usar rojo, por lo que Wade deshecha su traje blanco, y con mucho esfuerzo y durante varias noches se la pasa cosiendo una máscara y un traje color rojo sangre, para esconder su identidad de sus enemigos convirtiéndose así finalmente en Deadpool.
Con el pasar del tiempo, Deadpool va asesinando aliados y miembros del grupo de Francis anónimamente, hasta que encuentra al "Agente Smith", quien le da finalmente la información sobre un encuentro entre Ajax y un socio, para después acribillarlo; tras el encuentro, Deadpool toma un taxi (uniendo así la historia con la escena del principio), hasta llegar al puente de la autopista, luego se tira desde el puente y ataca el convoy de autos de Francis, para luego exigirle a Francis una cura para su desfiguración. Sin embargo la confrontación es súbitamente interrumpida por la aparición Coloso y Negasonic, quienes desean que Deadpool se una a los X-Men. Su intervención permite que Francis escape del lugar, luego Wade decide atacar a Coloso en represalias por dejar que Francis escapara, pero por su forma metálica solo consigue romperse los huesos de sus manos y sus piernas, Coloso inmediatamente esposa a Deadpool para después llevárselo a la Mansión X, sin embargo este se resiste y se corta su propia mano para escapar de a la casa de Al (la misma anciana ciega que lo reprendió en la lavandería), mientras descansa le empieza a crecer otra mano en reemplazo a la que se corto anteriormente. Ajax informa a Angel que Deadpool no es otro que Wade Wilson y deciden ir al bar donde el "Agente Smith" contactó a Wade y descubren, por una fotografía, la existencia de Vanessa. Weasel informa a Deadpool de la visita de Francis y Angel y lo convence de ir a ver a Vanessa para ponerla a salvo, pero cuando llegan al club nudista en la que trabaja, Deadpool descubre que ha sido secuestrada por Francis y Angel.
Con ayuda de Al y Weasel, Deadpool recolecta todas las armas que tiene y se despide de ellos por cualquier cosa. Luego convence a Coloso y Negasonic que lo ayuden en esta misión, en parte porque aceptan que por su culpa Francis escapó la primera vez y en parte porque Deadpool promete "considerar" unirse a los X-Men. El trío toma un taxi (el mismo taxista que conoció) hasta el depósito de chatarra: durante su entrada al lugar Negasonic le pregunta a Deadpool sobre el paradero de su mochila llena de armas y Deadpool descubre que olvidó su mochila llena de armas en el taxi, Wade intenta llamar al taxista para que regrese, pero en el momento este se distrae intentando levantar su teléfono y por poco se choca con un camión de basura, sin embargo a este luego lo chocan por la parte trasera. Ya que el taxista no respondió la llamada, Wade decide enfrentarse a Francis y a su equipo con Negasonic y Coloso de todos modos. Coloso y Negasonic tienen una dura batalla con Angel, mientras Deadpool pelea con un ejército de matones en su camino hacia Francis, reconociendo en el camino a un viejo compañero del ejército llamado Bob, al que deja inconsciente en vez de matarlo. Tanto Deadpool como Francis se involucran en un sangriento combate cuerpo a cuerpo antes de que Negasonic utilice su poder para salvar a Coloso de Angel, destruyendo el portaaviones abandonado que sirve de refugio al villano. Finalmente Deapool vence a Francis y le exige que le devuelva su aspecto anterior, pero en respuesta Francis se burla diciendo que en realidad no puede hacer tal cosa, Deadpool le dice que eso lo hace inservible y decide matarlo. Sin embargo Coloso le suplica que salve la vida de su enemigo y se convierta así en un héroe. Sin embargo, en vez de escuchar a Coloso, Deadpool de todas formas le dispara y mata a Francis para que Coloso se callara; Vanessa se enfrenta a Wade y este le pide disculpas por haber desaparecido y no haberse puesto en contacto con ella después de su escape, pero Wade justifica esto último diciendo que su aspecto ya no es el mismo y teme que Vanessa ya no lo acepte. Sin embargo a regañadientes de Vanessa, Wade acepta quitarse su máscara, solo para revelar que trae una fotografía de Hugh Jackman engrapada a la cara. Vanessa le quita la imagen de su rostro y observa el rostro de Wade por primera vez, y admite que aunque su aspecto actual es aterrador, para ella sigue siendo el mismo hombre que ama y se acostumbrará a su nuevo aspecto; ambos se reconcilian con un beso mientras Wade pone la canción Careless Whisper de Wham!, luego Coloso y Negasonic se despiden de Wade y Vanessa, aunque Coloso le recuerda que tendrá en cuenta la unión de Deadpool para los X-Men.
Escena post-créditos
En una escena post-créditos, Deadpool aparece en bata y se dirige al público en el cine diciendo: "¿Siguen aquí?, ya se acabo, váyanse a casa" (haciendo referencia a la película Ferris Bueller's Day Off) luego les dice que si están esperando ver un avance de la secuela, este menciona que no tienen dinero para eso y tambien menciona que si esperaban una aparición como la que ofrece "Samuel Jackson con su parche en el ojo" les dice que no esperen que eso vaya a pasar; los créditos vuelven a salir, pero Deadpool los corta nuevamente y vuelve a anunciar que habrá una secuela y que contará la participación de Cable y Deadpool sugiere que podría ser interpretado por Mel Gibson, Dolph Lundgren o Keira Knightley. Antes de retirarse les recuerda al público de no dejar su basura en el cine por que eso de muy mala educación.
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