En 1947, John Nash (1928 - 2015) (Russell Crowe) llega a la U'''n'''iversidad de Princeton. Es co-receptor, con Martin Hansen (Josh Lucas), de la prestigiosa beca Carnegie para las matemát'''i'''cas. En la recepción se encuentra con un grupo de matemáticos prometedores y estudiantes de posgrado de ciencias, Richard Sol (Adam Goldberg), Ainsley (Jason Gray-Stanford), y Bender (Anthony Rapp). También conoce a su compañero de cuarto Charles Herman (Paul Bettany), un estudiante de literatura, y comienza una amistad poco probable.
Nash está bajo una creciente presión para publicar, tanto desde el presidente del Departamento de Matemáticas y en la forma de rivalidad con Hansen. Pero se niega hasta que encuentra una idea realmente original. Su inspiración viene cuando él y sus compañeros estudiantes de posgrado discuten cómo abordar un grupo de mujeres en un bar. Hansen cita a Adam Smith y aboga por "sálvese quien pueda", pero Nash argumenta que un enfoque cooperativo podría conducir a mejores posibilidades de éxito. z Esto da lugar a un nuevo concepto de dinámica gobernado que desarrolla y publica Nash. Sobre la base de esto, se ofrece una cita en el MIT, donde Sol y Bender se reúnen con él.
Años más tarde, Nash es invitado al Pentágono para romper las telecomunicaciones del enemigo cifrado. Nash es capaz de descifrar el código mentalmente, ante el asombro de otros descifradores de códigos. Él considera sus tareas habituales en el MIT poco interesante y por debajo de su talento, por lo que se complace en recibir una nueva asignación por el misterioso supervisor William Parcher (Ed Harris) del Departament'''o''' de Defens'''a''' de los Estados Unidos, para buscar patrones en las revistas y periódicos para frustrar un complot soviético. Nash se vuelve cada vez más obsesionado con la búsqueda de estos patrones ocultos y cree que se sigue cuando él entrega sus resultados a un buzón secreto.
Mientras tanto, una estudiante, Alicia Lardé (Jennifer Connelly), le invita a cenar, y los dos se enamoran. En una visita a Princeton, Nash se encuentra con Charles y conoce a la sobrina joven de Charles, Marcee (Vivien Car'''d'''one), a quien adora. Con el apoyo de Charles, le propone a Alicia y se casan.
Nash empieza a temer por su vida después de ser testigo de un tiroteo entre Parcher y agentes soviéticos. Él le dice a Parcher que quiere renunciar a su misión especial, pero Parcher le chantajea que se quede. Mientras daba una conferencia invitada en la Universidad de Harvard (con Charles y la presente Marcee), Nash intenta huir de lo que parecen ser agentes extranjeros, encabezados por el Dr. Rosen (Christopher Plummer). Después de golpear a Rosen en un intento de huir, Nash está sedado por la fuerza y enviado a un centro psiquiátrico. Él cree que el centro está dirigido por los soviéticos.
El Dr. Rosen le dice a Alicia que Nash tiene Esquizofrenia y que Charles, Marcee y Parcher sólo existen en su imaginación. Alicia investiga y finalmente se enfrenta a Nash con los documentos sin abrir que había entregado al buzón secreto. Nash se le da un curso de la terapia con insulina shock y finalmente liberado. Frustrado con los efectos secundarios de la medicación antipsicótica que está tomando, en secreto deja de tomarlas. Esto provoca una recaída y se encuentra con Parcher de nuevo.
Después de un incidente en el que Nash pone en peligro a su hijo pequeño y accidentalmente golpea a Alicia y al bebé en el suelo (pensando que es Parcher parado para matarla a ella), que huye de la casa en el miedo con su hijo. Nash camina adelante de su coche para evitar que ella se vaya. Él le dice a Alicia: "Ella nunca crece", en referencia a Marcee, que a pesar de años han pasado desde su primer encuentro, se ha mantenido exactamente a la misma edad y es todavía una niña. Con esto, finalmente acepta que, si bien las tres personas parecen reales, son de hecho parte de sus alucinaciones. Contra el consejo del Dr. Rosen, Nash decide no reiniciar la medicación, creyendo que él puede hacer frente a los síntomas de otra manera. Alicia decide quedarse y apoyarlo en esto.
Nash se acerca a su viejo amigo y rival, Martin Hansen, ahora jefe del departamento de matemáticas de Princeton, quien le concede permiso para trabajar afuera de las clases de la biblioteca y de auditoría. Pasan los años y conforme Nash envejece aprende a ignorar sus alucinaciones. Con el tiempo se gana el privilegio de enseñar de nuevo.
En 1994, sus compañeros profesores le honran por su logros en matemáticas, y gana el Premio Nobel de Economía gracias a su revolucionario trabajo en la teoría de juegos. La película termina con Nash y Alicia marchándose del auditorio de Estocolmo. Nash ve entonces a Charles, Marcee y Parcher de pie, a un lado, observándole.
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