Will Rodman (James Franco) es un científico de San Francisco que ha intentado desarrollar una cura para la enfermedad de Alzheimer al probar un retrovirus genéticamente alterado en chimpancés. El virus muta a los chimpancés, brindándoles un nivel humano de inteligencia. Uno de los sujetos de prueba es una chimpancé hembra llamada "Ojos Brillantes", que hace un alboroto porque cree que su bebé, al que dio a luz en secreto, se ve amenazado y luego es asesinada después de interrumpir una reunión de consejo. El jefe de Will, Steven Jacobs, (David Oyelowo) le ordena a su subordinado Robert Franklin (Tyler Labine) eliminar a todos los chimpancés de prueba, pero Robert no se atreve a matar al bebé de la chimpancé, y se lo da a Will, quien decide llamarlo César (Andy Serkis) y lo cría en su casa. César ha heredado la gran inteligencia de su madre, y aprende rápidamente.
Tres años más tarde, Will da una muestra de su cura a su padre, Charles (John Lithgow), que sufre de la enfermedad de Alzheimer. Al principio, su padre mejora, pero, cinco años más tarde, el sistema inmunológico de su cuerpo lucha contra el virus creando anticuerpos y su demencia regresa. En su demencia, Charles se mete en el coche de su vecino y lo daña, lo que enfurece al vecino (David Hewlett). A medida que el vecino amenaza a Charles y lo empuja, César, que observa desde la ventana, decide salir y lo ataca. Tras el incidente, César se ve obligado a irse de la casa de Will y ser encerrado en una instalación para primates de San Bruno dirigida por John Landon (Brian Cox). Los simios son tratados con crueldad por el hijo de Landon, Dodge (Tom Felton) que trabaja de guardia allí. César al principio es tratado mal tanto por el personal como por los otros simios. Cuando Dodge trae a sus amigos a la instalación, uno de ellos se acerca demasiado a la jaula de César y es agarrado por César, que le roba su cuchillo de bolsillo y más tarde lo utiliza para escapar de su celda. César libera a un gorila llamado Buck y con su ayuda consigue dominio sobre los otros simios.
Mientras tanto, Will crea una cepa más poderosa del virus para tratar más a su padre y se hacen nuevas pruebas sobre chimpancés. Al probarlo sobre un bonobo llamado Koba se confirma que la inteligencia de los simios aumenta aún más. Sin embargo, es mortal para los humanos, sin el conocimiento de los científicos. Franklin queda expuesto al nuevo virus y empieza a estornudar sangre. Accidentalmente estornuda cerca de un vecino suyo,y posteriormente es encontrado muerto en su apartamento. Will quiere administrarle el nuevo virus a su padre Charles pero él no lo permite ya que no quiere luchar más, a la mañana siguiente este muere y Will intenta evitar que Jacobs haga más exámenes antes de continuar con la inserción del virus en más simios, pero como Jacobs planea continuar, Will renuncia a su trabajo.
César finalmente escapa de las instalaciones para primates y viaja a la casa de Will, donde roba latas del nuevo virus y lo libera a través del área de las jaulas, mejorando la inteligencia de sus compañeros simios. Él acaba con Dodge y, después de mostrar por primera vez su capacidad de hablar gritándole "¡No!", lo electrocuta por aspersión con una manguera mientras su bastón eléctrico está activado, aunque César después toma conciencia de que ha quitado una vida humana, y por eso decide que no morirá otra persona por su mano o la de otro simio. Los simios en la instalación escapan a la ciudad, liberando al resto de los simios del antiguo lugar de trabajo de Will y del Zoológico de San Francisco.
Los simios fuerzan su camino a pesar de que la policía bloquea el Puente Golden Gate para que no cruzasen. Jacobs llega en un helicóptero y uno de sus miembros de la tripulación comienza a matar a tiros a los simios. Buck se sacrifica para acabar con el helicóptero, que se estrella en el puente, matando a toda la tripulación, excepto a Jacobs. Él pide ayuda pero César lo ignora y le permite a Koba, quien siente rencor por Jacobs, que empuje su helicóptero hacia el mar. Los simios llegan al bosque de secuoyas del Parque Nacional Muir Woods. Will llega al bosque y es atacado por Koba, pero César le impide dañar a Will. Will le advierte a César que los humanos son fuertes, pero lo puede proteger sólo si regresa a casa. Para sorpresa de Will, César habla, respondiéndole: "César está en casa". Will acepta su decisión, retirándose y permitiendo que César y los demás simios inteligentes hagan del Parque Nacional Muir Woods su nuevo hogar.
Mientras tanto, el vecino de Franklin, que es piloto, se dirige rápido a su avión, pero estornuda sangre, revelándose que tiene el nuevo virus y, durante los créditos, se muestra que el virus se ha expandido por todo el mundo.
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